Perry pernah bersekolah di sekolah yang sama dengan Justin Trudeau saat ia tinggal di Kanada, namun pada usia 15 tahun, ia pindah ke Los Angeles untuk mengejar impian beraktingnya. Ia mendapatkan beberapa peran kecil dalam sitkom “Sydney” pada tahun 1990-an dan tampil di serial “Beverly Hills, 90210” serta sitkom “Home Free” pada tahun 1993.
Matthew Perry meraih peran terobosannya sebagai Chandler Bing dalam “Friends” pada tahun 1994, bersama Jennifer Aniston, Lisa Kudrow, Courteney Cox, Matt LeBlanc, dan David Schwimmer, yang berjalan selama 10 musim.
Pada tahun 2022, Matthew Perry merilis sebuah memoar berjudul “Friends, Lovers, and the Big Trouble Thing: A Memoir” di mana ia menceritakan kenaikan popularitasnya, perjuangannya melawan penyalahgunaan zat, dan perjalanannya dalam menghadapi masalah kesehatan mental.